Oppenheimer basiert auf den Sachbuch American Prometheus: The Triumph and Tragedy of J. Robert Oppenheimer von Kai Bird und Martin J. Sherwin und stellt den titelgebenden Wissenschaftler in den Mittelpunkt. Christopher Nolan hat den Film nicht nur inszeniert, sondern hat auch selbst das Drehbuch geschrieben. Gemeinsam mit seiner Frau Emma Thomas fungiert er zudem als Produzent.
Zudem verpflichtete Nolan für das Biopic einen namhaften Cast. Cillian Murphy die Rolle von J. Robert Oppenheimer spielen, dem Wissenschaftler, der das berühmte Manhatten Projekt geleitet hat. Emily Blunt übernimmt die Rolle seiner Ehefrau Kitty, während Matt Damon den militärischen Projektleiter Lt. Gen. Leslie Groves spielt. Robert Downey Jr. wird als Lewis Strauss, der Chef der Atomic Energy Commission, zu sehen sein. Florence Pugh spielt wiederum Jean Tatlock, ein Mitglied der Kommunistischen Partei, die wiederholt eine Affäre mit Oppenheimer hatte. Rami Malek soll einen weiteren Wissenschaftler spielen.